Résumé (jaquette) : Il y a dix ans, le Dr. Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) s'est échappé de prison, il y a dix ans que l'agent du FBI Clarice Starling (Julianne Moore) l'a interrogé dans une prison hautement surveillée de criminels dangereux.
Mason Verger (la sixième victime du Dr. Lecter) est obsédé par sa revanche comme Lecter et utilise Clarice comme appât pour faire sortir Hannibal de sa cachette.